新型冠状病毒引起的疫情仍在持续。 如何研制出一种相对广谱的疫苗,既能对抗目前的流行毒株,又能对抗未来可能出现的变异流行毒株病毒进化规律被发现,是一个重要的科学课题。 武汉大学病毒学国家重点实验室教授兰科、徐科研究团队追踪新型冠状病毒刺突蛋白(S蛋白)的进化和突变规律病毒进化规律被发现,提出了一种广义的“优化基于病毒进化共有序列的疫苗免疫原设计”。 2023年1月4日,经同行评议并正式发表于学术期刊《SCIENCE Translational Medicine》的频谱疫苗设计新策略。
论文题目是“Vaccination with Span, an antigen guided by SARS-CoV-2 S protein evolution, protects against challenge with viral variants in mice”(“The immunogen Span designed based on the evolution of the new coronavirus spike protein can保护小鼠免受病毒变种攻击”)。 武汉大学病毒学国家重点实验室博士后赵永亮,博士生倪文嘉、梁思萌、董良辉、向敏、牛丹萍,实验者蔡增博士为论文共同作者,蓝柯、许柯为共同通讯作者。
研究开发出涵盖“常见突变”的广谱疫苗免疫原Span(泛新冠病毒S抗原),可诱导产生针对Alpha、Beta、Gamma、Eta)、Kappa、Delta、Lambda和Omicron(欧米康)的抗体及其亚株,包括广谱中和抗体,保护实验小鼠免受包括 Omicron 在内的多种新型冠状病毒变体的致命攻击。
图 1. 截至 2022 年 12 月 SARS-CoV-2 突变株的出现频率
这项研究首次报道了新冠病毒的进化路径,发现在人群中存活下来的病毒分离株中,新冠病毒刺突(S)蛋白的突变并不是完全随机的,而是沿着三个方向的路径进化的. 途径之一是突变导致细胞感染性高,同时保持较弱的免疫逃逸能力(如Delta株和Lambda株),途径二是突变导致细胞感染性低,同时获得较强的免疫逃逸能力(如Gamma株),第三条途径的突变株数量相对较少,其细胞感染性和免疫逃逸能力同时增强(如Beta株)(图2)。 这表明在大多数情况下,S蛋白突变的功能调控需要协调,而不是简单的增强或减弱。
图2. 新型冠状病毒S蛋白的进化规律(包含11,650,487个序列)
为获得能覆盖大部分突变株的广谱免疫原,研究团队分析了NCBI数据库中的2675个新冠病毒S蛋白序列,通过进化聚类计算了所有突变位点的出现频率(图3A)(图3B),最后设计了一种覆盖常见突变的拟合新抗原 (Span)(图 3C)。 结果显示Span序列位于S蛋白系统发育树的中心(图3D)。
图 3. Span 位于系统发育树的中心
Span是在Delta和Omicron疫情爆发之前设计的,但是它覆盖了进化计算得到的常见突变,体现了S蛋白突变的收敛性,所以和后来出现的Omicron聚类,说明Span有覆盖未来的能力突变应变潜力 (图 3E)。 进一步分析证明,研究团队获得的上述6个共同突变位点均保留在后来爆发的Omicron亚系毒株中,表现出很强的共性和可预测性(图4)。
上述共同突变位点及广谱疫苗抗原设计方案已于2022年8月5日获得中国发明专利授权(专利名称:新型冠状病毒突变株S蛋白及其亚单位疫苗;专利号:ZL 2021 1 1181856 。 X)。
图4 研究团队发现的6个常见突变位点(横向标记)在后来爆发的Omicron流行毒株(纵向标记)中大部分保留(红色表示该位点保留)
与设计预期一致,研究团队发现Span免疫原与原型菌株免疫原(Swt)相比表现出明显的广谱中和优势:2次原型菌株S蛋白免疫后,1次Span加强免疫蛋白质,免疫与3-pin原型菌株的S蛋白相比,Span诱导更有效和更广泛的针对WT,Beta,Delta,Omicron菌株及其亚菌株的中和抗体(图5A,图5B),并且可以100%保护小鼠免受 Omicron 菌株的致命攻击(图 5C)。 这表明Span可以作为助推器提供广谱保护。 即使是简单的 2 针 Span 免疫也可以提供跨谱系交叉免疫保护,同时抵抗 WT、Beta 和 Delta 毒株的致命挑战。 研究人员还观察到原型菌株免疫原 (Swt) 无法提供跨 Beta 菌株的有效交叉保护。
Span 可以有效诱导针对 Delta 和 Omicron 及其变体的广谱中和抗体,表明本研究提出的免疫原设计策略具有前瞻性。 因此,基于新冠病毒共同进化突变设计的泛冠状病毒S蛋白免疫原(Span)有望成为预防新冠病毒现有毒株和未来潜在毒株的广谱候选疫苗(图6) ). 这项研究工作对这一创新的广谱疫苗设计概念进行了概念验证(Proof of Concept),并取得了优异的成果。
图 5. Span 疫苗免疫为小鼠提供广谱免疫保护
图6. Span疫苗效果科学图(广谱疫苗免疫原(Span)犹如一座坚固的城堡抵御多种新型冠状病毒变种)
武汉生物制品公司在抗原纯化过程中提供了技术支持。 该工作依托武汉大学病毒学国家重点实验室、动物三级生物安全实验室/疫苗研究所、泰康生命医学中心完成。 , 北京泰康益财公益基金会资助。
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