新型冠状病毒引起的疫情仍在持续。 如何研制出一种相对广谱的疫苗，既能对抗目前的流行毒株，又能对抗未来可能出现的变异流行毒株病毒进化规律被发现，是一个重要的科学课题。 武汉大学病毒学国家重点实验室教授兰科、徐科研究团队追踪新型冠状病毒刺突蛋白（S蛋白）的进化和突变规律病毒进化规律被发现，提出了一种广义的“优化基于病毒进化共有序列的疫苗免疫原设计”。 2023年1月4日，经同行评议并正式发表于学术期刊《SCIENCE Translational Medicine》的频谱疫苗设计新策略。
论文题目是“Vaccination with Span, an antigen guided by SARS-CoV-2 S protein evolution, protects against challenge with viral variants in mice”（“The immunogen Span designed based on the evolution of the new coronavirus spike protein can保护小鼠免受病毒变种攻击”）。 武汉大学病毒学国家重点实验室博士后赵永亮，博士生倪文嘉、梁思萌、董良辉、向敏、牛丹萍，实验者蔡增博士为论文共同作者，蓝柯、许柯为共同通讯作者。
研究开发出涵盖“常见突变”的广谱疫苗免疫原Span（泛新冠病毒S抗原），可诱导产生针对Alpha、Beta、Gamma、Eta）、Kappa、Delta、Lambda和Omicron（欧米康）的抗体及其亚株，包括广谱中和抗体，保护实验小鼠免受包括 Omicron 在内的多种新型冠状病毒变体的致命攻击。
图 1. 截至 2022 年 12 月 SARS-CoV-2 突变株的出现频率
这项研究首次报道了新冠病毒的进化路径，发现在人群中存活下来的病毒分离株中，新冠病毒刺突（S）蛋白的突变并不是完全随机的，而是沿着三个方向的路径进化的. 途径之一是突变导致细胞感染性高，同时保持较弱的免疫逃逸能力（如Delta株和Lambda株），途径二是突变导致细胞感染性低，同时获得较强的免疫逃逸能力（如Gamma株），第三条途径的突变株数量相对较少，其细胞感染性和免疫逃逸能力同时增强（如Beta株）（图2）。 这表明在大多数情况下，S蛋白突变的功能调控需要协调，而不是简单的增强或减弱。
图2. 新型冠状病毒S蛋白的进化规律（包含11,650,487个序列）
为获得能覆盖大部分突变株的广谱免疫原，研究团队分析了NCBI数据库中的2675个新冠病毒S蛋白序列，通过进化聚类计算了所有突变位点的出现频率（图3A）（图3B)，最后设计了一种覆盖常见突变的拟合新抗原 (Span)（图 3C）。 结果显示Span序列位于S蛋白系统发育树的中心（图3D）。
图 3. Span 位于系统发育树的中心
Span是在Delta和Omicron疫情爆发之前设计的，但是它覆盖了进化计算得到的常见突变，体现了S蛋白突变的收敛性，所以和后来出现的Omicron聚类，说明Span有覆盖未来的能力突变应变潜力 (图 3E)。 进一步分析证明，研究团队获得的上述6个共同突变位点均保留在后来爆发的Omicron亚系毒株中，表现出很强的共性和可预测性（图4）。
上述共同突变位点及广谱疫苗抗原设计方案已于2022年8月5日获得中国发明专利授权（专利名称：新型冠状病毒突变株S蛋白及其亚单位疫苗；专利号：ZL 2021 1 1181856 。 X）。
图4 研究团队发现的6个常见突变位点（横向标记）在后来爆发的Omicron流行毒株（纵向标记）中大部分保留（红色表示该位点保留）
与设计预期一致，研究团队发现Span免疫原与原型菌株免疫原（Swt）相比表现出明显的广谱中和优势：2次原型菌株S蛋白免疫后，1次Span加强免疫蛋白质，免疫与3-pin原型菌株的S蛋白相比，Span诱导更有效和更广泛的针对WT，Beta，Delta，Omicron菌株及其亚菌株的中和抗体（图5A，图5B），并且可以100％保护小鼠免受 Omicron 菌株的致命攻击（图 5C）。 这表明Span可以作为助推器提供广谱保护。 即使是简单的 2 针 Span 免疫也可以提供跨谱系交叉免疫保护，同时抵抗 WT、Beta 和 Delta 毒株的致命挑战。 研究人员还观察到原型菌株免疫原 (Swt) 无法提供跨 Beta 菌株的有效交叉保护。
Span 可以有效诱导针对 Delta 和 Omicron 及其变体的广谱中和抗体，表明本研究提出的免疫原设计策略具有前瞻性。 因此，基于新冠病毒共同进化突变设计的泛冠状病毒S蛋白免疫原（Span）有望成为预防新冠病毒现有毒株和未来潜在毒株的广谱候选疫苗（图6） ). 这项研究工作对这一创新的广谱疫苗设计概念进行了概念验证（Proof of Concept），并取得了优异的成果。
图 5. Span 疫苗免疫为小鼠提供广谱免疫保护
图6. Span疫苗效果科学图（广谱疫苗免疫原（Span）犹如一座坚固的城堡抵御多种新型冠状病毒变种）
武汉生物制品公司在抗原纯化过程中提供了技术支持。 该工作依托武汉大学病毒学国家重点实验室、动物三级生物安全实验室/疫苗研究所、泰康生命医学中心完成。 , 北京泰康益财公益基金会资助。
论文链接：
